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    • 01 、什么是核酸檢測(cè)?核酸檢測(cè)產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)窃鯓拥模?/span>
    • 02 、檢測(cè)各環(huán)節(jié)用到了哪些芯片?
    • 03 、結(jié)語(yǔ)
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核酸檢測(cè)里的芯片

2022/03/23
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自2020年新冠疫情爆發(fā)以來(lái),疫情在爆發(fā)與被控制間反復(fù)橫跳,無(wú)論是在社區(qū)、醫(yī)院,都能看到人們?cè)诤怂釞z測(cè)采樣點(diǎn)前排成長(zhǎng)龍,被醫(yī)生捅嗓子的“痛苦面具”場(chǎng)景。國(guó)家統(tǒng)計(jì)局顯示,2021年末全國(guó)共有11937家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)提供新型冠狀病毒核酸檢測(cè)服務(wù),總檢測(cè)能力達(dá)到4168萬(wàn)份/天,如果換成社區(qū)的“10混1”檢測(cè)方法,意味著中國(guó)每天能檢測(cè)4億多人,可以說(shuō),核酸檢測(cè)已經(jīng)成了人們生活中的一部分。

我國(guó)核酸檢測(cè)市場(chǎng)增速飛快,2019年,全球核酸檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)85億美元,中國(guó)占18%,約106億人民幣,到了2022年,中國(guó)的核酸檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到146億元。各類新型核酸檢測(cè)儀器也如雨后春筍般被研發(fā)出來(lái),例如被鐘南山院士成為“輕騎兵”的全集成新冠病毒核酸檢測(cè)移動(dòng)實(shí)驗(yàn)室,外觀上只是一輛黃色的小客車,但卻能集核酸提取、核酸采樣、核酸擴(kuò)增、核酸檢測(cè)與一體,45分鐘即可出結(jié)果,成了春晚、冬奧會(huì)現(xiàn)場(chǎng)的防疫利器。

 

這款車使用了微流控芯片技術(shù),而在核酸檢測(cè)的過(guò)程中,還有許多其他芯片在發(fā)揮作用,如基因芯片傳感器、電壓元件等等。

除了核酸檢測(cè)之外,還有抗原檢測(cè)和抗體檢測(cè)等方法可以檢驗(yàn)新冠病毒,前幾日,部分藥店和網(wǎng)購(gòu)平臺(tái)就上架了一些抗原檢測(cè)試劑盒,供居民在家自測(cè),但只有核酸檢測(cè)才是檢驗(yàn)新冠病毒的“金標(biāo)準(zhǔn)”,也與芯片關(guān)系最大。閱讀這篇文章,你會(huì)了解:

1.  什么是核酸檢測(cè)?

2.  產(chǎn)業(yè)鏈是怎樣的?

3.  里面用到了哪些芯片?

01 、什么是核酸檢測(cè)?核酸檢測(cè)產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)窃鯓拥模?/strong>

在核酸檢測(cè)之前,首先要了解一個(gè)詞“體外診斷(IVD)”,主要有四種檢測(cè)方法:生化診斷、免疫診斷、分子診斷、床旁檢測(cè)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),體外診斷就是把人體的血液、體液、組織等樣本用機(jī)器進(jìn)行檢測(cè),根據(jù)檢測(cè)結(jié)果判斷出我們是否得病,因此體外診斷也被稱為“醫(yī)生的眼睛”,這個(gè)過(guò)程聽起來(lái)是不是很像核酸檢測(cè)?沒(méi)錯(cuò),核酸檢測(cè)就是分子診斷的一種。

核酸檢測(cè)的主要步驟分為:核酸采樣、核酸提取、核酸擴(kuò)增、核酸檢測(cè),核酸采樣可以理解為我們?cè)卺t(yī)院、社區(qū)被捅鼻子、捅嗓子的過(guò)程,主要是為了采集我們的體液樣本,核酸提取就是通過(guò)核酸提取儀里的等儀器磁珠、磁棒提取出樣本里的核酸(DNA、RNA),核酸擴(kuò)增就是通過(guò)PCR儀等儀器將核酸進(jìn)行擴(kuò)增、診斷,最后再由診斷儀器將結(jié)果進(jìn)行比對(duì),判斷我們是否感染。

在疫情之前,核酸檢測(cè)就已經(jīng)有廣泛的應(yīng)用,如艾滋病病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、甲型禽流感病毒等。全國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)產(chǎn)業(yè)分會(huì)會(huì)長(zhǎng)宋海波表示,過(guò)去受條件限制,分子診斷基本上都在大醫(yī)院。主要是因?yàn)榉肿釉\斷有三大痛點(diǎn):實(shí)驗(yàn)室貴、設(shè)備貴、工作人員上崗要求嚴(yán)苛。而疫情來(lái)臨后,我國(guó)核酸檢測(cè)機(jī)構(gòu)迅速發(fā)展,國(guó)家統(tǒng)計(jì)局顯示,2021年末全國(guó)共有11937家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)提供新型冠狀病毒核酸檢測(cè)服務(wù)。因此宋海波認(rèn)為:“現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室建立了、儀器設(shè)備有了,那開展更多檢測(cè)項(xiàng)目就不應(yīng)該有問(wèn)題。”

核酸檢測(cè)方法主要有PCR法、恒溫?cái)U(kuò)增法、基因測(cè)序法等。在1983年,美國(guó)科學(xué)家凱利·穆利斯發(fā)明了PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)),由于由于PCR操作簡(jiǎn)單、靈敏度高,因此應(yīng)用最廣,可以說(shuō)PCR法是最成熟的分子診斷或者說(shuō)核酸檢測(cè)技術(shù)。

恒溫?cái)U(kuò)增法和PCR的區(qū)別就是在核酸擴(kuò)增是保持溫度恒定,可以一次性檢測(cè)多種病原體,具有集成能力強(qiáng)、檢測(cè)時(shí)間短、試劑耗量低等特點(diǎn)。但目前PCR通過(guò)在技術(shù)上的不斷革新, 檢測(cè)準(zhǔn)確度更高,因此PCR仍然是核酸檢測(cè)的最優(yōu)選擇。而其余方法只有少數(shù)企業(yè)投入生產(chǎn),應(yīng)用較少。

核酸檢測(cè)產(chǎn)業(yè)鏈

傳統(tǒng)的核酸檢測(cè)產(chǎn)業(yè)鏈由上游的原材料供應(yīng)商(菲鵬生物、諾唯贊等)、診斷儀器商(羅氏、illumina、貝瑞、達(dá)安基因、華大基因、德國(guó)Qiagen、韓國(guó)Bioneer、賽默飛世爾等)、中游的試劑生產(chǎn)商(華大基因、明德生物、邁克生物等)、下游的需求端(醫(yī)院、第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)等)構(gòu)成。

從上游原材料端來(lái)看,國(guó)內(nèi)能提供上游原材料的廠商較少,主要是由羅氏等國(guó)外企業(yè)壟斷。而核酸檢測(cè)儀器方面,在疫情爆發(fā)后,核酸檢測(cè)市場(chǎng)迅速增速,許多位于產(chǎn)業(yè)鏈中游的試劑生產(chǎn)商也已經(jīng)開始了核酸檢測(cè)儀器的研發(fā)和生產(chǎn),分子診斷儀器主要包括核酸提取儀、PCR擴(kuò)增儀、核酸分子雜交儀、基因芯片儀、基因測(cè)序儀等。

核酸提取儀方面,國(guó)內(nèi)儀器在通量、處理時(shí)間方面普遍優(yōu)于國(guó)外儀器,且價(jià)格更為實(shí)惠,國(guó)內(nèi)的核酸提取儀一般在幾十萬(wàn)左右,而國(guó)外的核酸提取儀價(jià)格在大幾十萬(wàn)左右。PCR擴(kuò)增儀方面,國(guó)內(nèi)廠家儀器普遍價(jià)格更低,性能也能達(dá)到外資品牌的水平,核酸分子雜交儀和基因芯片儀目前也已全部實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化。而基因測(cè)序儀方面,過(guò)去主要由illumina、賽默飛、羅氏等國(guó)外廠商壟斷,但近年來(lái),我國(guó)也有許多產(chǎn)品獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn),如華大基因、貝瑞等公司的基因測(cè)序儀。

目前我國(guó)已有多家企業(yè)進(jìn)入產(chǎn)業(yè)鏈上游,如達(dá)安基因、圣湘生物、之江生物、碩世生物、凱普生物、明德生物等廠商官網(wǎng)的產(chǎn)品中心具有不同數(shù)量、種類的檢測(cè)儀器。

而近年來(lái),因?yàn)楹怂釞z測(cè)需求不斷增加,出現(xiàn)了很多核酸檢測(cè)一體儀,國(guó)外如美國(guó)賽沛的GeneXpert Dx 分子診斷系統(tǒng)、羅氏的全自動(dòng)新冠病毒檢測(cè)儀等,國(guó)內(nèi)如圣湘的核酸檢測(cè)分析儀、仁度的全自動(dòng)核酸檢測(cè)分析系統(tǒng)、萬(wàn)孚生物的全自動(dòng)核酸檢測(cè)分析系統(tǒng)等,都盡力打破核酸檢測(cè)應(yīng)用場(chǎng)景的限制,將核酸檢測(cè)中多臺(tái)儀器的功能集成在一臺(tái)機(jī)器里,由此可見,目前核酸檢測(cè)上游的產(chǎn)品格局也在發(fā)生改變。

從中游的試劑端來(lái)看,1990年代中后期,國(guó)內(nèi)一些企業(yè)抓住代理羅氏等企業(yè)進(jìn)口PCR儀器的機(jī)會(huì),開發(fā)相配套的核酸檢測(cè)試劑產(chǎn)品,很早就實(shí)現(xiàn)了核酸檢測(cè)試劑的國(guó)產(chǎn)化。數(shù)據(jù)顯示,達(dá)安基因在2021年5月份產(chǎn)能就已經(jīng)達(dá)到日產(chǎn)100萬(wàn)人份,以76.3億元的營(yíng)收位列2021年國(guó)內(nèi)分子診斷企業(yè)第一名,后面是圣湘生物45.05億,之江生物20.21億,明德生物(前三季度)19.38億,碩世生物21.72億。

從下游來(lái)看,羅氏、丹納赫、西門子醫(yī)療、雅培四大外資巨頭通過(guò)試劑、儀器一體化封閉模式投放市場(chǎng),壟斷了如三甲醫(yī)院等高端市場(chǎng)。而中國(guó)本土體外診斷設(shè)備企業(yè)也開始技術(shù)追趕,在二級(jí)醫(yī)院以及基層醫(yī)院、第三方獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室等領(lǐng)域搶占市場(chǎng)。

 

來(lái)源:頭豹

以圣湘生物為例,在2015年-2019年間,圣湘生物的PCR相關(guān)儀器只銷售了不到1000臺(tái),但在2020年一年,就銷售了6000多臺(tái),疫情起了很大的增速作用。綜合來(lái)看,核酸檢測(cè)產(chǎn)業(yè)鏈,已經(jīng)在悄悄發(fā)生變化,我國(guó)分子診斷行業(yè)市場(chǎng)格局也已基本成型。

02 、檢測(cè)各環(huán)節(jié)用到了哪些芯片?

前文提到過(guò),核酸檢測(cè)的流程主要包括核酸采樣、核酸提取、核酸擴(kuò)增、核酸檢測(cè)四步,需要用到芯片的步驟主要在核酸提取和核酸擴(kuò)增方面,核酸擴(kuò)增方面主要應(yīng)用的是微流控芯片、電流驅(qū)動(dòng)器、溫度傳感器等,對(duì)應(yīng)的分子診斷儀器有PCR擴(kuò)增儀、恒溫?cái)U(kuò)增微流控芯片核酸分析儀等。核酸提取方面,主要應(yīng)用的芯片有wifi芯片、電源管理芯片等,對(duì)應(yīng)的是核酸提取儀等儀器。

PCR擴(kuò)增儀中的PCR微流控芯片,就是通過(guò)微流控技術(shù)將PCR技術(shù)集成在芯片上,根據(jù)一次實(shí)驗(yàn)所檢測(cè)樣品的數(shù)量,可以將PCR芯片分為低通量和高通量,低通量PCR芯片檢測(cè)數(shù)量有限,而高通量可以同時(shí)檢測(cè)成百上千個(gè)樣品。代表廠商有賽默飛、羅氏等。目前PCR芯片技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生物技術(shù)、疾病檢測(cè)和臨床醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。

 

恒溫?cái)U(kuò)增微流控芯片核酸分析儀的原理是將恒溫?cái)U(kuò)增技術(shù)和微流控芯片技術(shù)相結(jié)合,將樣品在恒溫(41度)條件下進(jìn)行擴(kuò)增,再使用特異性熒光探針進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光檢測(cè)結(jié)果。在2020年疫情初期,鐘南山院士就在新冠肺炎多學(xué)科論壇上宣布,中國(guó)已經(jīng)開發(fā)出一種新冠肺炎核酸檢測(cè)方法(恒溫?cái)U(kuò)增芯片法),可區(qū)分新冠肺炎與A、B型流感。

便攜式快捷核酸檢測(cè)卡盒也使用了微流控芯片技術(shù),將試劑、擴(kuò)增設(shè)備、檢測(cè)裝置集成在一個(gè)火柴盒大小的密封卡盒里自動(dòng)完成核酸檢測(cè),四川大學(xué)華西醫(yī)院院長(zhǎng)介紹:“它就像一個(gè)打火機(jī)一樣大小,檢測(cè)后40分鐘之內(nèi)就能夠出結(jié)果,非常便捷。”但目前該產(chǎn)品正在申報(bào)階段,尚未上市銷售。

家用新冠自測(cè)系統(tǒng)由天津大學(xué)的張雁和美國(guó)哈佛大學(xué)等科研機(jī)構(gòu)共同研發(fā),該產(chǎn)品使用微流控芯片技術(shù),最快可以在5分鐘內(nèi)檢測(cè)出結(jié)果,并以直觀的顯色對(duì)比提供肉眼可見的結(jié)果,但其檢測(cè)準(zhǔn)確度仍比不上正確的核酸檢測(cè),目前該系統(tǒng)正處于研發(fā)階段,并未上市銷售。

除以上微流控芯片技術(shù)外,還有基因芯片法檢測(cè)新冠肺炎病毒?;蛐酒脑褪?0年代中期提出的,即通過(guò)與一組已知序列的核酸探針雜交進(jìn)行核酸序列測(cè)定的方法,對(duì)應(yīng)的儀器有基因芯片儀等,但目前該方法應(yīng)用較少,主流的核酸檢測(cè)方法仍是PCR法。

基因芯片,來(lái)源:寰基集團(tuán)

有博主分析過(guò)核酸擴(kuò)增儀器,發(fā)現(xiàn)儀器在進(jìn)行PCR擴(kuò)增的過(guò)程中,需要用到熱電冷卻器調(diào)整溫度、其中會(huì)用到LED驅(qū)動(dòng)器、電流驅(qū)動(dòng)器、運(yùn)算放大器、溫度傳感器等元器件。

可以看出,其中用到了TI的TLV9061運(yùn)算放大器,該芯片主要應(yīng)用于電動(dòng)自行車、煙霧探測(cè)器、電機(jī)控制、冰箱、筆記本電腦、傳感器信號(hào)調(diào)節(jié)、電源模塊等領(lǐng)域,目前該芯片的價(jià)格約為20元左右。

在儀器的加熱冷卻單元,還用到了TI的傳感器TMP117、LED驅(qū)動(dòng)器TPS54201和電機(jī)驅(qū)動(dòng)器DRV8873,其中TMP117主要應(yīng)用于電子溫度計(jì)、無(wú)線環(huán)境傳感器、恒溫器、汽車類測(cè)試設(shè)備、燃?xì)獗砗蜔崃坑?jì)等領(lǐng)域。而TPS54201主要應(yīng)用于可調(diào)節(jié)晝/夜視的 IR LED、LED 顯示和照明等領(lǐng)域。DRV8873主要應(yīng)用于H 橋電機(jī)驅(qū)動(dòng)器、汽車、用于輸出電流檢測(cè)的電流鏡、可配置控制接口等領(lǐng)域,在核酸檢測(cè)疫情中主要應(yīng)用于H橋電機(jī)驅(qū)動(dòng)器,和TPS54201、TMP117共同組成加熱和冷卻系統(tǒng)。

還有控制電流輸入的數(shù)模轉(zhuǎn)換器DDC112和串聯(lián)電壓基準(zhǔn)元件REF3040,REF3040主要應(yīng)用于溫度和壓力發(fā)送器、數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、醫(yī)療設(shè)備等領(lǐng)域。TI官網(wǎng)顯示,除DDC112顯示有貨外,TLV9061、TMP117、TPS54201、DRV8873、REF3040等系列元件多處于缺貨狀態(tài)。

除此之外,還有新聞顯示,歐姆龍發(fā)布的傳感器EESX1081,也已應(yīng)用到核酸擴(kuò)增儀中,主要用于檢測(cè)核酸檢測(cè)儀內(nèi)有無(wú)試管及試管位置是否擺放正確。

而在核酸提取儀中也需要用到很多芯片,某品牌的96通道全自動(dòng)核酸提取儀說(shuō)明書顯示,其中的網(wǎng)絡(luò)通訊、遠(yuǎn)程控制、電源等功能均需要芯片才能實(shí)現(xiàn)。

來(lái)源:網(wǎng)絡(luò)

網(wǎng)絡(luò)通訊的無(wú)線wifi功能和app遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)儀器的功能,都需要用到wifi芯片,代表廠商有博通、高通、美滿科技、TI、瑞昱等。電源需要用到的電源管理芯片,代表廠商有TI、高通、ADI等。

03 、結(jié)語(yǔ)

國(guó)內(nèi)疫情反復(fù)、香港至內(nèi)地的快遞停運(yùn),前端時(shí)間,芯片更是困在深圳、堵在香港(詳情可查閱文末推薦閱讀),雖然目前華強(qiáng)北市場(chǎng)已經(jīng)部分解封,深圳的芯片已經(jīng)脫困,但奮戰(zhàn)在一線的IC人和半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)鏈下游的終端廠商依然提心吊膽,被疫情折磨得有苦難言。

每天和我們打交道的芯片,在疫情防控中立下了汗馬功勞。無(wú)論是生物芯片還是微流控芯片,都在醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域有著很大的貢獻(xiàn)。在《醫(yī)藥生物技術(shù)“十五”及2015年規(guī)劃》所列十五個(gè)關(guān)鍵技術(shù)項(xiàng)目中,就有八個(gè)項(xiàng)目要使用生物芯片,微流控芯片技術(shù)更是被福布斯評(píng)為影響人類未來(lái)的15件最重要的發(fā)明之一。而與我們生活息息相關(guān)的各種產(chǎn)品,大到飛機(jī)、高鐵,小到PC、手機(jī)、遙控器、U盤……都離不開芯片的影子。

參考資料:

【1】體外診斷設(shè)備研究——試劑儀器一體化成行業(yè)新趨勢(shì),頭豹,2019

【2】探尋生命原始奧秘,分子診斷亟待爆發(fā),廣證恒生,2016

【3】核酸檢測(cè)需要用到哪些儀器及傳感器等器件,電子技術(shù)設(shè)計(jì),2020

【4】“成都造”核酸檢測(cè)儀即將面市,在家就能測(cè)核酸!揭秘背后的故事,蓉城政事,2022

【5】核酸檢測(cè)產(chǎn)業(yè)鏈深度梳理,塔堅(jiān)研究,2021

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